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中国科学家治疗癌症新突破 饿死癌细胞或成可能

文章作者:国际学校 上传时间:2019-08-25

  从2009年开始,颜宁团队就开始GLUT1的研究。在5年的攻关过程中,他们大胆创新,在研究思路和实验技术上相继获得重要突破,最终成功获得了GLUT1的晶体结构,在结构生物学的最前沿领域确立了中国的领先优势。该成果不仅是针对GLUT1研究取得的重大突破,同时对于理解其他具有重要生理功能的糖转运蛋白的转运机理提供了重要的分子基础,揭示了人体内维持生命的基本物质进入细胞膜转运的过程,对于人类进一步认识生命过程具有重要的指导意义。同时,从应用前景来看,依据解析得到的GLUT1的结构信息,就可以对GLUT1进行人工干预,作为相关疾病诊断或者药物开发的潜在靶点。

颜宁指导研究组成员邓东做实验。

图为颜宁指导邓东做实验。

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人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的结构模型。

  葡萄糖是地球上各种生物最重要、最基本的能量来源,也是人脑和神经系统最主要的供能物质。据估算,大脑平均每天消耗约120克葡萄糖,占人体葡萄糖总消耗量的一半以上。葡萄糖代谢的第一步就是进入细胞,但亲水的葡萄糖溶于水,而疏水的细胞膜就像一层油,因此,葡萄糖自身无法穿过细胞膜进入到细胞内发挥作用,必须依靠转运蛋白这个“运输机器”来完成。葡萄糖转运蛋白镶嵌于细胞膜上,如同在疏水的细胞膜上开了一扇一扇的门,能够将葡萄糖从细胞外转运到细胞内。

葡萄糖是地球上各种生物最重要、最基本的能量来源,也是 人脑和神经系统最主要的供能物质。葡萄糖代谢的第一步是进入细胞,但亲水的葡萄糖溶于水,而疏水的细胞膜就像一层油,因此,葡萄糖自身无法穿过细胞膜进入 到细胞内发挥作用,必须依靠转运蛋白这个“运输机器”来完成。葡萄糖转运蛋白镶嵌于细胞膜上,如同在疏水的细胞膜上开了一扇一扇的门,能够将葡萄糖从细胞 外转运到细胞内。

图为实验成果效果图。

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美国科学院院士、加州大学洛杉矶分校教授、转运蛋白研究 专家罗纳德·卡百克评价,“学术界对于GLUT1的结构研究已有半个世纪之久,而颜宁在世界上第一个获得了GLUT1的晶体结构,从某种程度上说,她战胜 了过去50年从事其结构研究的所有科学家。这也是至今获得的第一个人源转运蛋白的结构,并代表了一项重要的技术突破。该成果对于研究癌症和糖尿病的意义不 言而喻!”

  颜宁,1977年出生,2000年获清华大学生物科学与技术系学士学位;之后赴美国普林斯顿大学分子生物学系师从著名结构生物学家施一公,2004年获博士学位,之后继续在该校接进行博士后研究,2007年博士后出站后受聘清华大学医学院,成为当时清华大学最年轻的教授、博导,其在清华的研究主要致力于重要跨膜运输蛋白及植物脱落酸受体信号通路的结构与功能机理研究,承担和参与多项国家自然科学基金委项目及2项科技部重大科学计划项目。颜宁回到清华迄今发表学术论文30篇,其中自2009年以来作为通讯作者在三大国际著名学术期刊《自然》、《科学》、《细胞》上发表学术论文9篇,成果于2009、2012年两次被美国《科学》杂志评选的“年度十大科学进展”重点引用, 2012年入选中国十大科学进展。

威尼斯网站,颜宁科研团队从2009年开始GLUT1的研究。在5年的攻关过程中,他们大胆创新,在研究思路和实验技术上相继获得重要突破,在结构生物学的最前沿领域确立了中国的领先优势。

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葡萄糖转运蛋白GLUT1在人体内是处于活动状态的,在发现了其构造之后,进一步破解其运转机理就成为下一步研究的方向。

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美国科学院院士、麻省理工学院教授,GLUT1基因的克隆者哈维·劳迪什评价,“这是一项极为重要的成果,终于清晰揭示了自克隆基因起猜测30年之久的GLUT1的12次跨膜结构以及转运机理。”

  值得一提的是,这项具有里程碑意义的科研成果是由一个清华大学的年轻团队完成的。现年37岁的颜宁是我国生命科学领域杰出的青年科学家,2007年回到清华医学院担任教授至今,以通讯作者身份在《自然》、《科学》、《细胞》三大国际著名期刊上发表论文9篇,成果于2009、2012年两次被美国《科学》杂志评选的年度十大科学进展重点引用,并入选2012年中国科学十大进展。第一作者邓东博士为80后,他从清华大学博士毕业后刚刚开始博士后的研究。三位共同第一作者都是90后,徐超、吴建平目前均为清华大学博士二年级学生,共同第一作者孙鹏程是生命学院2011级本科生,于大二加入其班主任颜宁实验室。此外,本科来自于清华化学生物基础科学实验班、现为五年级博士研究生的闫创业和本科来自于清华数学物理基础科学班、现为一年级博士生的胡名旭在这项研究中也作出了重要贡献。

“因此,如能研究清楚转运蛋白GLUT1的组成、结构和工作机理,就有可能通过调控它实现葡萄糖转运的人工干预,既可以增加正常细胞内葡萄糖供应达到治疗相关疾病的目的,又可能通过特异阻断对癌细胞的葡萄糖供应,达到抑制癌细胞生长的目标。”颜宁介绍。

  GLUT1几乎存在于人体每一个细胞中,是大脑、神经系统、肌肉等组织器官中最重要的葡萄糖转运蛋白,对于维持人的正常生理功能极为重要,其功能异常对人体健康的影响体现在两个方面:一方面,GLUT1功能完全缺失将致死,功能部分缺失会使细胞对葡萄糖吸收不足而导致大脑萎缩、智力低下、发育迟缓、癫痫等系列疾病,同时也会因葡萄糖不能及时为人体利用消耗而导致血糖浓度的异常升高。另一方面,GLUT1在癌细胞的新陈代谢过程中也发挥着重要功能。癌细胞需要消耗超量葡萄糖才能维持其生长扩增,GLUT1在细胞中显著过量往往意味着有癌变发生。因此,如能研究清楚GLUT1的组成、结构和工作机理,就有可能通过调控它实现葡萄糖转运的人工干预,既可以增加正常细胞内葡萄糖供应达到治疗相关疾病的目的,又可以通过阻断对癌细胞的葡萄糖供应从而“饿死癌细胞”。

可帮助人类理解分子转运最基本过程

图为颜宁在做实验。

有望阻断癌细胞营养,“饿死癌细胞”

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人类对葡萄糖跨膜转运的研究已有约100年的历史。 1977年第一次从红细胞里分离出了转运葡萄糖的蛋白质GLUT1,在1985年鉴定出GLUT1的基因序列。此后,获取GLUT1的三维结构从而真正认 识其转运机理就成为该领域最前沿也最困难的研究热点。过去几十年间,美国、日本、德国、英国等国的诸多世界顶尖实验室都曾经或正在为此全力攻关,但始终未 能成功。

图为GLUT1的工作模型。

值得一提的是,这项具有里程碑意义的科研成果是由一个清 华大学的年轻团队完成的。现年37岁的颜宁是我国生命科学领域杰出的青年科学家,2007年从普林斯顿大学回到清华医学院担任教授至今,以通讯作者身份在 《自然》《科学》《细胞》三大国际著名期刊上发表论文9篇,成果于2009、2012年两次被美国《科学》杂志评选的年度十大科学进展重点引用,并入选 2012年中国科学十大进展。第一作者邓东博士为80后,他从清华大学博士毕业后刚刚开始博士后的研究。三位共同第一作者都是90后,徐超、吴建平目前均 为清华大学博士二年级学生,共同第一作者孙鹏程是生命学院本科生,于大二加入其班主任颜宁实验室。此外,本科来自清华化学生物基础科学实验班、现为五年级 博士研究生的闫创业和本科来自清华数学物理基础科学班、现为一年级博士生的胡名旭在这项研究中也作出了重要贡献。

  颜宁2005年因为杰出的博士论文研究获得《科学》和GE Healthcare评选的“青年科学家奖”;回国后相继获得“贝时璋青年生物物理学家奖”、中国优秀青年科技工作者、谈家桢生命科学创新奖、中国青年女科学家奖、药明康德生命化学研究等奖励和荣誉。2012年获得国家自然科学基金委“杰出青年科学基金”,2013年入选首批“青年拔尖人才”;2011年,颜宁教授成为美国霍华德休斯医学研究院评选的首届28位国际青年科学家之一。2014年被《细胞》杂志选为全球40位年龄在40岁以下的杰出科学家之一。

颜宁介绍,转运蛋白GLUT1几乎存在于人体每一个细胞 中,是大脑、神经系统、肌肉等组织器官中最重要的葡萄糖转运蛋白,对于维持人的正常生理功能极为重要,一方面,如果转运蛋白GLUT1功能部分缺失,将会 使细胞对葡萄糖吸收不足而导致大脑萎缩、智力低下、发育迟缓、癫痫等系列疾病,并会因葡萄糖不能及时为人体利用消耗而导致血糖浓度的异常升高。另一方面, 转运蛋白GLUT1在癌细胞的新陈代谢过程中也发挥着重要功能。

  颜宁的工作获得了国内外的广泛认可,她本人多次获邀在Gordon Research Conferences、Cold Spring Harbor Asian Conferences、Biophysical Society Annual Meeting、Biomedical Transporter Conference等重要国际会议,以及美国普林斯顿大学、斯坦福大学、约翰霍普金斯大学,英国利兹大学等多所知名研究机构做特邀学术报告。在2014年8月将于澳大利亚召开的国际生物物理学会年会上,她获邀作大会主题报告。她还被邀请组织2013和2015年冷泉港亚洲学术会议系列之膜蛋白主题会议。颜宁目前担任国际著名期刊Cell Reports和Journal of Biological Chemistry的编委。

该成果在《自然》杂志发表之后,2012年诺贝尔化学奖 得主布莱恩·克比尔卡评价,“哺乳动物的膜蛋白结构研究难度远远大于对细菌同源蛋白的研究,因此至今已经获得的哺乳动物膜蛋白的结构寥寥无几。但是要针对 人类疾病开发药物,获得人源转运蛋白结构至关重要。对于GLUT1的结构解析本身是极富挑战、极具风险的工作,因此这是一项伟大的成就。”

  附:清华大学医学院颜宁教授简介

“癌细胞要生存,需要依赖葡萄糖作为其‘口粮’,而由于癌细胞消化葡萄糖所产生的能量不到普通细胞的15%,所以癌细胞就需要比正常细胞摄入更多的葡萄糖,也就需要通过负载更多的葡萄糖转运蛋白GLUT1完成葡萄糖从细胞外转运到细胞内的过程。”

  清华新闻网6月6日电清华大学医学院颜宁教授研究组在世界上首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构,初步揭示其工作机制以及相关疾病的致病机理,在人类攻克癌症、糖尿病等重大疾病的探索道路上迈出了极为重要的一步。该成果以长文的形式发表在6月5日正式出版的英国《自然》杂志上。论文通讯作者为颜宁,共同第一作者为清华大学博士后邓东,在读博士生徐超、吴建平及本科生孙鹏程。

据颜宁介绍,目前已经发现了葡萄糖转运蛋白GLUT1晶体结构运转过程中的一个构象,结合该团队早在2012年发现的细菌葡萄糖转运蛋白的两个构象,只要再发现一个构象,就可以相对完整地理解人体内葡萄糖运转机理的整个过程。

  该研究获得了自然科学基金委、科技部、清华大学-北京大学生命科学联合中心的经费支持。上海同步辐射光源为及时收集高质量衍射数据提供了及时有效的保障。

颜宁同时强调:“很多疾病都有着复杂的成因,尤其癌症是最复杂的疾病,而我们的科研是非常基础的。从基础科研到转化中间有相当漫长的路。但是通过诸多基础科研成果,逐步积累线索,可以更好地理解致病机理,期望最终有可能治愈疾病。”

在世界上首次揭示人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构

据介绍,该项成果不仅是针对葡萄糖转运蛋白研究取得的重大突破,同时为理解其他具有重要生理功能的糖转运蛋白的转运机理提供了重要的分子基础,揭示了人体内维持生命的基本物质进入细胞膜转运的过程,对于人类进一步认识生命过程具有重要的指导意义。

  人类对葡萄糖跨膜转运的研究已有约100年的历史。1977年第一次从红细胞里分离出了转运葡萄糖的蛋白质GLUT1,在1985年鉴定出GLUT1的基因序列。在此之后,获取GLUT1的三维结构从而真正认识其转运机理就成为该领域最前沿、也最困难的研究热点。过去几十年间,美国、日本、德国、英国等国的世界诸多顶尖实验室都曾经或正在为此全力攻关,但始终未能成功。

清华大学医学院鲁白教授介绍,“该项成果的意义主要存在 于两个方面,首先,从科研的角度说,第一个揭示了人源转运蛋白的结构,可以帮助人类理解分子转运这一生命科学中最基本的过程。从临床的角度说,有助于了解 幼儿癫痫、癌症、糖尿病的发病机制,同时,可以作为药物研发的潜在靶点。”

清华大学颜宁研究组取得生命科学基础研究重大突破

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  该成果在5月18日由《自然》杂志在线发表后,立刻受到国际学术界的广泛关注和高度评价,充分肯定这是一项“具有里程碑意义”的重大科学成就。2012年诺贝尔化学奖得主、斯坦福大学教授布莱恩•科比尔卡评价说:“要针对人类疾病开发药物,获得人源转运蛋白结构至关重要。对于GLUT1的结构解析本身是极富挑战、极具风险的工作,因此这是一项伟大的成就。”美国科学院院士、美国人文与科学院院士、加州大学洛杉矶分校教授、膜转运蛋白研究专家罗纳德•魁百克表示:“人们终于首次成功解析了人源膜转运蛋白在原子分辨率水平上的晶体结构,这是50年以来的一项重大成就。”人体GLUT1基因序列鉴定者、美国科学院院士、美国人文与科学院院士、麻省理工学院资深教授哈维•罗德士认为,这是一项极其重要的工作,并且表示将把这一重大成果加入到他正在编写的《分子细胞生物学》经典教科书第八版之中。

完整理解葡萄糖转运机理只差一步

编辑:欣研 襄桦

6月5日,清华大学宣布:清华大学医学院颜宁教授研究组在世界上首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构,初步揭示了其工作机制及相关疾病的致病机理。该研究成果被国际学术界誉为“具有里程碑意义”的重大科学成就。

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